Title：The vaginal microbiome and preterm birth

DOI：10.1038/s41591-019-0450-2

Journal：Nature Medicine

IF：32.621

【研究背景】

每年全球大约有1,500万妊娠不足37周的早产儿，早产发生率已超过10%。早产（PTB）是全球新生儿死亡的第二大原因，也是中等和高收入经济体中婴儿死亡最常见的原因。虽然母体和胎儿遗传学以及基因与环境的相互作用在决定妊娠时间长短方面发挥了明显的作用，但环境因素（包括微生物群），特别是在非洲血统的妇女中，是导致PTB的最重要因素。以乳酸菌为主的同质微生物群一直被认为是女性生殖道健康的标志。然而，许多无症状的健康女性有多样的阴道微生态。需要更精确的方法来评估风险，促进健康，以预防和治疗疾病。

【研究方法】

在此项研究中，研究组纵向测定了在妊娠期和围产期的微生物群和宿主功能属性两个综合数据集：研究组以非洲裔人群为主的病例对照研究（图1a），早产组为45名孕23周至36+6周且有早产（PTB）指征的单胎孕妇，对照组为90名足月妊娠（TB）（≥39周）的单胎孕妇。从597名孕妇的12,039份样本进行16S rRNA测序，宏基因组，元转录组和细胞因子谱进行纵向分析（图1b）。在MOMS-PI研究中，共收集了1527名妇女206437份样本，样本已存档在Rams Registry中（图1c）。

图1：多组学微生物组研究-妊娠计划(MOMS-PI)样本来源

（a:MOMS-PI PTB研究和 MOMS-PI TB研究的队列。b:组学数据来自MOMS-PI PTB，MOMS-PI TB及 MOMS-PI研究。c:在 MOMS-PI 研究中，1527名妇女 206437 份样本。）

【研究结果】

（1）16S rRNA测序：与足月产孕妇相比，早产孕妇的阴道微生物多样性增加，卷曲乳杆菌的丰度降低。在识别PTB的模型中4种分类群：S. amnii、BVAB1、Prevotella cluster 2及TM7-H1与早产呈正相关。且妊娠期阴道微生物群的变化因种族而异，非洲裔孕妇足月妊娠中微生物多样性减少更明显。（图2）。

（2）宏基因组学及宏转录组学：描绘了BVAB1和TM7-H1的第一个基因组信息以及相关代谢信息，结果显示早产孕妇转录本水平比足月产孕妇高的早产相关微生物群中，81%与16S rRNA测序结果一致。有助于研究阴道微生物异常引起PTB的相关机制。

（3）宿主细胞因子检测：IP-10（CXCL10）可诱导免疫细胞趋化并促进细胞凋亡、细胞生长和血管抑制，并被认为具有促炎作用。在TB中，它与卷曲乳杆菌(L.crispatus)呈负相关、与惰性乳杆菌(L.iners)呈正相关。

（4）交叉研究比较：阴道微生物群组成和丰度变化在早产组和足月组间的差异与本研究的结果有一致性。

图2：与PTB相关的细菌分类群。

a:MOMS-PI PTB和MOMS-PI TB孕妇的菌群类型及状态。B：PTB和TB队列中的菌群丰度具有显著差异。TB以蓝色表示为(-)，PTB以红色表示为(+)。C:与PTBs高度相关的四个分类群。负相关显示为绿色，正相关显示为蓝色，预测分类群显示为灰色。边缘权值表示相关性强度。D:PTBS的预测性线性模型，基于6-24周孕龄范围内阴道16S rRNA群落中四个分类群的加权对数(丰度)产生得分。

【研究结论】

（1）阴道微生态中存在与早产风险相关的微生物标志物，其菌群组成及变化趋势因人种而异。

（2）据模型分析，妊娠早期阴道微生物群中存在BVAB1, Prevotella cluster 2, S. amnii 和TM7-H1，可能有助于预测PTB的风险，特别是在高危人群中。

（3）阴道微生态失调相关的菌群与促炎细胞因子的表达高度相关，促炎细胞因子在分娩中可能发挥作用，引起宿主炎症反应诱发早产。

参考文献：Fettweis JM, Serrano MG, Brooks JP, et al. The vaginal microbiome and preterm birth. Nat Med. 2019;25(6):1012-1021. doi:10.1038/s41591-019-0450-2